清华医学院教授祁海：现代免疫学知识可以应对一些棘手的病原体

科技日报实习记者 代小佩

人类花了几百年时间与天花病毒搏斗。1979年10月26日，联合国世界卫生组织在肯尼亚首都内罗毕宣布，全世界已经消灭了天花病，并为此举行了庆祝仪式。

“在消灭天花和几乎消灭脊髓灰质炎的过程中，其实没有太多现代免疫学知识。”日前，清华大学免疫学研究所祁海教授在采访中表示，“其实正是因为有了这些实践，我们才开始考虑问题：为什么机体能够产生免疫反应？也正是有了这些疑问，才有了今天免疫学。”

按照现代免疫学概念的建立，上世纪50年代末、60年代初发现了T细胞、B细胞，建立了克隆学说，才有了现代意义的免疫学。“有了现代免疫学知识，确实可以应对一些非常棘手的病原体。”祁海称。

比如，引起流行性脑膜炎的细菌有不少种，对付其中重要的脑膜炎奈瑟菌B的有效疫苗，就是依靠现代免疫学知识研发的。“脑膜炎奈瑟菌B有个独特之处，它的荚膜多糖不像其他的脑膜炎球菌免疫性强，人体对它很难产生有保护的抗体。研究发现，它的多糖和人胚胎脑组织里的多糖非常相似，所以可能是机体里能产生抗这种多糖的抗体的B细胞都被抑制删除掉了，身体就不产生这样的抗体。”祁海介绍道。

后来，研究人员用反向疫苗学的方法，对脑膜炎奈瑟菌B做了全基因组测序，预测出可能在细菌表面表达的蛋白差不多有600个。研究人员把这些蛋白单独克隆、纯化，然后接种到小鼠体内，再分离小鼠的血清，看哪一个蛋白能产生抗体并且能在细菌表面暴露。接着，再看能和这些抗原结合的抗体，哪些可以杀灭病菌。最后，研究人员筛选出3-4个抗原，形成复合疫苗的混合物。经过试验发现，通过两次注射，确实可以在人体内实现很好的保护效果。脑膜炎奈瑟菌B疫苗在2013年获批。

“这实际上是非常成功的案例，是通过现代免疫学知识，基于对免疫系统的理解而实现的疫苗保护。但是可以看到，这个过程很漫长、很费劲。”祁海说。

新冠疫苗是能用结束天花和脊髓灰质炎那样比较简单易行、直截了当的方式，还是不得不用到更复杂的现代免疫学知识来设计更复杂的疫苗？祁海认为，现在很难下判断。

截至4月30日，《自然》刊文指出，全球大概有100多个同时开展的疫苗研发工作。祁海认为，大致可以将这些工作归为八类。比如减毒活疫苗，基本原理就是用自然方法或诱导方式使得病毒产生某些突变，或是利用跟要应对的病毒长得很像的“弱”病毒，使免疫系统能够识别抗原，但机体不会得很严重的疾病，从而实现免疫保护。天花和脊髓灰质炎疫苗就是减毒活疫苗。再比如，灭活全疫苗，即用化学或物理方式把病毒彻底灭活掉，使它不再复制不再导致疾病，但留存它的抗原信息，树突状细胞会识别到这些抗原信息，进而激活淋巴细胞，产生免疫反应。

这些不同的疫苗路线，有哪些优劣呢？祁海认为，要根据新冠病毒所需要的保护性免疫反应特性，具体考虑以下问题：相对安全性及免疫原性如何？是否能产生中和抗体？有没有IgA？是不是能够分布到黏膜表面，以及对CD8 T细胞应答的刺激作用等。

“预测哪个最有可能成功，现在为时尚早。”祁海提到，从发表文献中可以看到，目前追踪免疫反应、中和抗体，或者抗体免疫反应这一过程的研究，还只是观察患病后三个星期至一个月的情况。康复患者的病毒载量会下降，会产生IgM型的抗体并转化成IgG，还会出现中和抗体。但也有研究显示，虽然能产生中和抗体，但中和抗体滴度并不高，这可能需要针对更广泛病人进行研究才能知道。“患者是不是因为中和抗体康复，也还没有定论。最有可能的情况是，中和抗体是帮助患者康复的重要因素。但这样的中和抗体到底持续多久现在也不明确。”祁海表示。

祁海称，从免疫学的角度来看，关于新冠病毒还有很多悬而未决的问题需要进一步研究。比如儿童看起来无症状的免疫应答情况，儿童产生免疫反应的特殊性，是不是有免疫反应在成年、老年身上产生病理作用但在儿童身上没有等等问题。

“患者从早期到晚期，从轻症到重症，从可恢复到失代偿的情况变化，其中有一个重要因素是炎症反应的强烈程度，如果产生细胞因子风暴就会使整个体系平衡被打破，很快进入无法挽回的地步。”祁海表示。

“理想情况下，免疫系统产生的反应最好是适度的炎症，然后在体内产生足够强的中和抗体，足够强的CD8 T细胞应答。”祁海解释称，“我们就能从炎症反应回到可缓解、不会失代偿的进程，进而形成持久的免疫。最理想情况是，大多数人都通过这样的免疫反应方式战胜新冠病毒。但如果某个人实现不了，还是希望疫苗能帮助他的免疫系统达到这种情况。”