上海药物所合作研究揭示多巴胺受体D1R和D2R结合配体和G蛋白选择性的机理

王筱骄 科技日报记者 王春

近日，中国科学院上海药物研究所徐华强课题组联合美国匹兹堡大学张诚课题组、浙江大学医学院与浙江省良渚实验室张岩课题组以及北卡罗来纳大学教堂山分校Bryan L. Roth课题组等，应用冷冻电镜技术首次解析了多个多巴胺受体D1R和D2R结合激动剂的高分辨率冷冻电镜结构，这些激动剂包括帕金森病治疗药物阿扑吗啡和溴隐亭。在国际上首次揭示了激活态D1R的近原子分辨率结构，以及D1R和D2R在不同配体结合上的选择性机制，为以D1R和D2R为药物靶点的选择性激动剂药物的设计和开发提供了重要的结构基础和理论依据，同时也为合理设计更为有效、安全的抗神经精神类疾病药物提供了重要的前提。该研究成果已于2月11日在线发表在国际顶级期刊《细胞》上。

神经精神类疾病，如阿尔兹海默症、帕金森疾病、精神分裂症以及药物成瘾等，是目前社会上危害极大且群体庞大的重大疾病。就精神分裂症而言，其患者比例占全世界总人口数近1%并且这个数量还在增加，严重危害人类健康。

单胺类神经递质是广泛分布在人体内的一类化学信号分子，包括多巴胺、肾上腺素和五羟色胺等，这些信号分子共同调控人体内包括情绪以及记忆在内的多种生理功能并维持机体内环境稳态。多巴胺作为人体内一种重要的单胺类神经递质，通过多巴胺能神经系统，对中枢神经系统以及外周神经系统的功能进行调控。多巴胺能信号主要由人体内一类被称为多巴胺受体（DRs）的G蛋白偶联受体介导，分别为D1R， D2R， D3R， D4R，和 D5R，其中以D1R和D2R为典型代表。

受访者供图

作为多巴胺受体家族的代表成员，D1R和D2R是治疗PD以及精神分裂症的热门药物靶点。解析D1R和D2R的结构并且了解其与药物分子的结合特性对于合理、靶向性设计更为有效、安全的抗神经精神类疾病（比如PD和精神分裂症等重大疾病）药物至关重要，具有重要的科学意义和临床应用价值。然而，对于D1类受体，尤其是D1R，自D1R基因被发现及克隆近30年来，其受体结构仍处于未知状态，极大地限制了人们对D1R配体识别和受体激活机制的理解，成为制约基于结构的靶向D1R受体药物研发的重要科学瓶颈。

D1R-Gs和D2R-Gi复合物结构  受访者供图

此项研究成果对于普通患者而言，最直观的体现将会是治疗精神类疾病的新型药物种类增加并且毒副作用会更低。在治疗精神分裂症中，目前作用于D2R等靶标的药物可有效地治疗正面症状，但它们在减轻负面症状和认知缺陷方面效率低下，而D1R选择性激动剂则可以作为精神类疾病患者提高认知的潜在治疗途径。此研究成果对于促进新型D1R选择性激动剂药物开发用于改善患者认知以及治疗PD、AHDH等具有重要的推动作用，未来的相关新药在拓宽这些疑难杂症的用药空间以及在填补这些老药的治疗症状缺陷和空白上会展现其独特性和新颖性。